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Oñesintetiza pe sintón 3-(antraceno-9-il)-2-cloruro de cianoacriloil 4 ha ojeporu oñesintetiza hagua opaichagua compuesto heterocíclico activoiterei, irreacción rupive opaichagua nucleófilo nitrógeno ndive. Ojekarakterisa porã estructura peteîteî compuesto heterocíclico sintetizado ojeporúvo análisis espectroscópico ha elemental. Umi trece compuesto heterocíclico pyahu ohechauka eficacia omokyre'ÿva bacteria resistente multifármaco (MRSA) rehe. Umíva apytépe, umi compuesto 6, 7, 10, 13b ha 14 ohechauka actividad antibacteriana ijyvatevéva orekóva zona de inhibición hi'aguîva 4 cm-gui. Ha katu, umi estudio de atraque molecular ohechauka umi compuesto orekoha afinidad de unión iñambuéva proteína 2a ojoajúva penicilina rehe (PBP2a), peteî blanco clave resistencia MRSA-pe guarã. Oĩ compuesto ha eháicha 7, 10 ha 14 ohechaukáva afinidad de unión ha estabilidad interacción yvateve pe sitio activo PBP2a-pe oñembojojávo ligando quinazolinona co-cristalizado rehe. Ojoavy, compuesto 6 ha 13b oguereko puntuación de atraque imbovyvéva ha katu ohechauka gueteri actividad antibacteriana significativa, compuesto 6 oguereko valor MIC (9,7 μg/100 μL) ha MBC (78,125 μg/100 μL) imbovyvéva. Análisis de atraque ohechauka interacción clave oimehápe enlace hidrógeno ha π-apilamiento, particularmente umi residuo ha'eháicha Lys 273, Lys 316 ha Arg 298, ojehechakuaáva ointeractuáva ligando co-cristalizado estructura cristalina PBP2a-pe. Ko'ã residuo iñimportanteterei actividad enzimática PBP2a-pe guarã. Ko'ã resultado ohechauka umi compuesto sintetizado ikatu oservi pohã anti-MRSA prometedor ramo, omomba'eguasúva importancia ombojoajúvo atraque molecular bioensayo ndive ojehechakuaa haguã candidato terapéutico efectivo.
Umi ary iñepyrũme ko siglo-pe, umi ñeha’ã investigación rehegua oñecentra principalmente omoheñóivo procedimiento ha método pyahu, simple síntesis heta sistema heterocíclico innovador orekóva actividad antimicrobiana oiporúva materiales de partida ojeguerekóva fácilmente.
Umi fracción acrilonitrilo rehegua ojehecha material oñepyrü hagua iñimportánteva ojejapo hagua síntesis heta sistema heterocíclico hechapyrãva ha e rupi compuesto reactivoiterei. Hi’arive, umi derivado cloruro de cianoacriloil 2-cianoacriloil ojeporu heta ko’ã arýpe ojejapo ha oñembosako’i haguã umi producto tuicha mba’éva aplicación farmacológica-pe, ha’eháicha umi intermedio fármaco rehegua1,2,3, precursor anti-VIH, antiviral, anticanceroso, antibacteriano, antidepresivo ha antioxidante rehegua4,5,6,7,8,9,10. Nda’aréi, heta ojesareko eficacia biológica antraceno ha umi derivadogui, umíva apytépe antibiótico, anticancerígen11,12, antibacteriano13,14,15 ha propiedad insecticida16,17, ojehecharamo18,19,20,21. Umi compuesto antimicrobiano oguerekóva fracción acrilonitrilo ha antraceno ojehechauka ta anga 1 ha 2-pe.
Organización Mundial de la Salud (OMS) (2021) he’iháicha, resistencia antimicrobiana (AMR) ha’e peteĩ amenaza mundial salud ha desarrollo-pe guarã22,23,24,25. Umi hasýva ndikatúi oñepohano, upévagui opyta pukuve tasyópe ha oñeikotevê pohã hepyetéva, avei oñembohetave omanóva ha discapacidad. Ndaipóri rupi umi antimicrobiano iporãva, heta jey ogueru fracaso tratamiento opaichagua infección rehegua, ko’ýte quimioterapia ha cirugía tuicháva aja.
Péicha he'i marandu Organización Mundial de la Salud 2024, Estafilococo aureo (MRSA) ha E. coli resistente meticilina-pe oike lista de patógenos prioridades-pe. Mokõive bacteria oreko resistencia heta antibiótico-pe, upévare orrepresenta umi infección hasýva oñepohano ha oñecontrola haguã, ha tekotevẽ pya’e ojejapo compuesto antimicrobiano pyahu ha iporãva oñembohovái haguã ko problema. Antraceno ha umi derivado ha’e antimicrobiano ojekuaáva ikatúva omba’apo bacteria Gram positiva ha Gram negativa rehe. Hembipotápe ko estudio osintetiza derivado pyahu ikatúva ombohovái ko'ã patógeno ipeligroso salud-pe guarã.
Organización Mundial de la Salud (OMS) omombe’u heta patógeno bacteriano orekoha resistencia heta antibiótico-pe, umíva apytépe Estafilococo aureo (MRSA) resistente meticilina-pe, ha’éva peteĩ mba’e ojehechavéva infección rehegua komunida ha tesãi ñangarekohápe. Ojekuaa umi hasýva orekóva infección MRSA oreko 64% tasa de mortalidad yvateve umi orekóva infección susceptible fármaco-pe. Avei, E. coli omoî peteî riesgo global péva línea de defensa paha Enterobacteriaceae resistente carbapenem-pe (he'iséva, E. coli) ha'éva colistina, pero nda'areiete oñemombe'u bacteria resistente colistina-pe heta tetãme. 22,23,24,25 rehegua
Upévare, he’iháicha Plan Global de Acción Organización Mundial de la Salud sobre Resistencia Antimicrobiana26, tekotevẽ pya’e ojejuhu ha ojejapo síntesis antimicrobiano pyahu. Tuicha potencial orekóva antraceno ha acrilonitrilo antibacteriano27, antifúngico28, anticancerígen29 ha antioxidante30 ramo ojehechauka heta kuatia oñemoherakuãvape. Ko mba’épe ikatu oje’e ko’ã derivado ha’eha candidato iporãva ojeporu haguã Estafilococo aureo resistente meticilina-pe (MRSA) rehe.
Umi revisión literatura rehegua ojejapo va’ekue ymave oremokyre’ỹ rosintetiza haguã derivado pyahu ko’ã clase-pe. Upévare, ko'ágã estudio hembipotápe omoheñói sistema heterocíclico novedoso orekóva fracción antraceno ha acrilonitrilo, oevalua eficacia antimicrobiana ha antibacteriana, ha oinvestiga interacción potencial de unión orekóva proteína 2a ojoajúva penicilina (PBP2a) ndive atraque molecular rupive. Oñemopu'ãvo umi estudio ohasava'ekuépe, ko'ágã estudio omotenonde síntesis, evaluación biológica ha análisis computacional sistema heterocíclico ohechakuaa haguã umi agente prometedor estafilococo aureo (MRSA) resistente antimeticilina orekóva inhibidor PBP2a ipoderoso tembiapo31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Ore investigación ko'ágãgua oñecentra síntesis ha evaluación antimicrobiana umi compuesto heterocíclico novedoso orekóva fracciones antraceno ha acrilonitrilo. Oñembosako i cloruro 3-(antraceno-9-il)-2-cloruro de cianoacriloil 4 ha ojeporu bloque de construcción ramo ojejapo hagua sistema heterocíclico pyahu.
Ojekuaa estructura compuesto 4 rehegua ojeporúvo dato espectral. Pe espectro RMN 1H ohechauka oîha CH= 9,26 ppm-pe, espectro IR ohechauka oîha peteî grupo carbonilo 1737 cm−1-pe ha peteî grupo ciano 2224 cm−1-pe, ha espectro 13CNMR omoañete avei estructura oñeproponéva (ehecha sección Experimental).
Pe síntesis cloruro 3-(antraceno-9-il)-2-cloruro de cianoacriloil 4 rehegua ojejapo hidrólisis rupive umi grupo aromático 250, 41, 42, 53 solución hidróxido sódico etanólico reheve (10%) oñeme e hagua ácido 354, 45, 56, upéi oñembojehe a cloruro de tionilo reheve baño de agua rehe oñeme e hagua derivado cloruro de acriloílo 4 oguerekóva rendimiento yvate (88,5%), ojehechaháicha ta anga 3-pe.
Ojejapo hagua compuesto heterocíclico pyahu oguerekóva eficacia antibacteriana oñeha arõva, ojejapo reacción cloruro de acil 4 rehegua opaichagua dinucleófilo ndive.
Pe cloruro ácido 4 oñembojehe a hidrato de hidrazina reheve 0°-pe petet aravo aja. Ñambyasy, ndojehupytýi pirazolona 5. Ko producto ha'e peteî derivado acrilamida orekóva estructura omoañetéva dato espectral. Iespectro IR ohechauka banda de absorción C=O 1720 cm−1-pe, C≡N 2228 cm−1-pe ha NH 3424 cm−1-pe. Pe espectro RMN 1H ohechauka peteĩ señal singular intercambio umi protón olefina ha protón NH rehegua 9,3 ppm-pe (ehecha Sección Experimental).
Oñembojehe a mokôi mol cloruro ácido 4 peteî mol fenilhidrazina ndive oñeme e hagua derivado N-fenilacriloilhidrazina 7 rehegua rendimiento porâ (77%) (Ta anga 5). 7 estructura oñemoañete umi dato espectroscopia infrarroja rupive, ohechaukáva absorción mokõi grupo C=O 1691 ha 1671 cm−1, absorción grupo CN 2222 cm−1 ha absorción grupo NH 3245 cm−1, ha espectro 1H-RMN ohechauka grupo CH 9,15 ha 8,81 ppm ha NH protón 10,88 ppm-pe (ehecha sección Experimental).
Ko arandukápe oñeinvestiga pe reacción cloruro de acil 4 rehegua 1,3-dinucleófilo ndive. Ojejapóramo cloruro de acil 4 2-aminopiridina reheve 1,4-dioxano-pe TEA reheve base ramo temperatura ambiente-pe, oñeme e derivado acrilamida 8 (Ta anga 5), ​​ojekuaa estructura ojeporúvo dato espectral. Umi espectro IR ohechauka banda absorción ciano rehegua ojeestira 2222 cm−1-pe, NH 3148 cm−1-pe, ha carbonilo 1665 cm−1-pe; Umi espectro RMN 1H omoañete oîha protón olefina 9,14 ppm-pe (ehecha Sección Experimental).
Compuesto 4 oñerreacciona tiourea ndive ome e hagua pirimidinetión 9; compuesto 4 oñerreacciona tiosemicarbazida ndive ome e hagua derivado tiopirazol rehegua 10 (Ta anga 5). Umi estructura compuesto 9 ha 10 rehegua oñemoañete análisis espectral ha elemental rupive (ehecha sección Experimental).
Oñembosako i tetrazina-3-tiol 11 ojejapo rupi reacción compuesto 4 tiocarbazida ndive 1,4-dinucleófilo ramo (Ta anga 5), ​​ha oñemoañete estructura espectroscopia ha análisis elemental rupive. Pe espectro infrarrojo-pe, ojekuaa pe enlace C=N 1619 cm−1-pe. Upe jave avei, iespectro RMN 1H oguereko señales multiplaca protón aromático 7,78–8,66 ppm ha protón SH 3,31 ppm (ehecha Sección Experimental).
Cloruro de acriloílo 4 oñembojehe a 1,2-diaminobenceno, 2-aminotiofenol, ácido antranílico, 1,2-diaminoetano ha etanolamina ndive 1,4-dinucleófilo ramo ojapo hagua sistema heterocíclico pyahu (13–16).
Umi estructura ko a compuesto oñesintetiza pyahúva oñemoañete análisis espectral ha elemental rupive (ehecha sección Experimental). Ojehupyty derivado 2-hidroxifenilacrilamida 17 reacción rupive 2-aminofenol ndive dinucleófilo ramo (Ta anga 6), ha oñemoañete estructura análisis espectral ha elemental rupive. Pe espectro infrarrojo compuesto 17 rehegua ohechauka umi señal C=O ha C≡N ojekuaaha 1681 ha 2226 cm−1-pe, petettet. Upe aja, iespectro RMN 1H oguereko pe señal singular protón olefina rehegua 9,19 ppm-pe, ha pe protón OH ojekuaa 9,82 ppm-pe (ehecha sección Experimental).
Pe reacción cloruro ácido 4 rehegua petet nucleófilo ndive (techapyrã, etilamina, 4-toluidina ha 4-metoxianilina) dioxano-pe disolvente ramo ha TEA catalizador ramo temperatura ambiente-pe, oñeme e derivado acrilamida cristalina verde 18, 19a ha 19b. Umi dato elemental ha espectral compuesto 18, 19a ha 19b omoañete estructura ko ã derivado rehegua (ehecha Sección Experimental) (Ta anga 7).
Ojehechakuaa rire actividad antimicrobiana opaichagua compuesto sintético rehegua, ojehupyty iñambuéva resultado ojehechaháicha cuadro 1 ha figura 8-pe (ehecha archivo figura rehegua). Opaite compuesto oñeha’ãva ohechauka iñambueha grado de inhibición bacteria Gram positiva MRSA rehe, ha katu bacteria Gram negativa Escherichia coli ohechauka resistencia completa opaite compuesto rehe. Umi compuesto oñeha’ãva ikatu oñemboja’o mbohapy categoría-pe oñemopyendáva diámetro zona de inhibición MRSA rehe. Peteĩha categoría ha’e pe omba’apovéva ha oguereko po compuesto (6, 7, 10, 13b ha 14). Pe diámetro zona de inhibición ko’ã compuesto rehegua hi’aguĩ 4 cm-gui; umi compuesto omba’apovéva ko categoría-pe ha’e umi compuesto 6 ha 13b. Mokõiha categoría ha e activa moderada ha oguereko ambue po compuesto (11, 13a, 15, 18 ha 19a). Ko ã compuesto zona de inhibición ohóva 3,3 ha 3,65 cm, compuesto 11 ohechauka zona inhibición tuichavéva 3,65 ± 0,1 cm. Ambue hendáicha, pe aty paha oguereko mbohapy compuesto (8, 17 ha 19b) oguerekóva actividad antimicrobiana imbovyvéva (3 cm mbovyvéva). Figura 9 ohechauka mba éichapa ojeipyso umi zona inhibición iñambuéva.
Oñeinvestigave haguã actividad antimicrobiana umi compuesto oñeha'ãva rehe, ojedetermina MIC ha MBC peteîteî compuesto-pe guarã. Umi resultado iñambue michῖmi (ojehechaháicha cuadro 2, 3 ha figura 10-pe (ehecha archivo figura)), ojehechaháicha umi compuesto 7, 11, 13a ha 15 oñemboja o jey umi compuesto iporãvéva ramo. Oguereko hikuái peteĩchagua valor MIC ha MBC ijyvatevéva (39,06 μg/100 μL). Jepémo umi compuesto 7 ha 8 oguereko valor MIC michĩvéva (9,7 μg/100 μL), umi valor MBC orekóva tuichave (78,125 μg/100 μL). Upévare ojehecha ikangyveha umi compuesto oñemombeʼu vaʼekuégui. Ha katu ko’ã seis compuesto ha’e pe iporãvéva umi oñeha’ãva apytégui, umi valor MBC orekóva oîgui 100 μg/100 μL guýpe.
Umi compuesto (10, 14, 18 ha 19b) sa ive omba apo oñembojojávo ambue compuesto oñeha ãva rehe, ivalór MBC ohógui 156 ha 312 μg/100 μL. Ambue hendáicha, umi compuesto (8, 17 ha 19a) ha e umi sa ive oprometéva oguerekógui umi valor MBC ijyvatevéva (625, 625 ha 1250 μg/100 μL, respectivamente).
Ipahápe, umi nivel de tolerancia ojehechaukáva cuadro 3-pe, umi compuesto oñeha ãva ikatu oñemboja o mokôi categoría-pe ojehechávo mba éichapa omba apo: umi compuesto oguerekóva efecto bactericida (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) ha umi compuesto oguerekóva efecto antibacteriano (6, 13b, 14, 17, 19a). Umíva apytépe ojeiporavove umi compuesto 7, 11, 13a ha 15, ohechaukáva actividad ojuka haguã concentración ijyvatetereívape (39,06 μg/100 μL).
Umi trece compuesto oñeha'ãvagui ohechauka potencial estafilococo aureo resistente meticilina-pe resistente antibiótico-pe (MRSA). Upévare oñemboheko ojehechave haguã umi patógeno resistente antibiótico-pe hetave (ko’ýte umi aislado local ocubri bacterias patógenas Gram positivas ha Gram negativas) ha levadura patógena, avei ojejapo haguã prueba citotóxica peteîteî compuesto ojehecha haguã seguridad orekóva.
Ojejapo estudio de atraque molecular oevalua haguã potencial orekóva umi compuesto sintetizado ha'éva inhibidor proteína 2a ojoajúva penicilina rehe (PBP2a) Estafilococo aureo resistente meticilina-pe (MRSA). PBP2a ha e petet enzima clave oîva biosíntesis pared celular bacteriana-pe, ha inhibición ko enzima rehegua ointerferi formación pared celular rehegua, ipahápe ogueru lisis bacteriana ha omanóva célula1. Umi resultado acoplamiento rehegua ojehechauka cuadro 4-pe ha oñemombe u detalleve archivo de datos suplementario-pe, ha umi resultado ohechauka heta compuesto ohechauka afinidad de unión mbarete PBP2a-pe guarã, particularmente umi residuo sitio activo clave ha eháicha Lys 273, Lys 316 ha Arg 298. Umi interacción, oimehápe unión hidrógeno ha π-apilamiento, ojoguaiterei umi orekóvape ligando quinazolinona cocristalizado (CCL), ohechaukáva potencial orekóva ko'ã compuesto inhibidor ipoderoso ramo.
Umi dato atraque molecular, ambue parámetro computacional ndive, he'i mbarete inhibición PBP2a ha'éva mecanismo clave responsable actividad antibacteriana ojehecháva ko'ã compuesto. Umi puntuación de acoplamiento ha umi valor desviación cuadrada media raíz (RMSD) ohechaukave afinidad ha estabilidad de unión, oipytyvõva ko hipótesis. Ohechaukaháicha cuadro 4-pe, heta compuesto ohechauka ramo jepe afinidad de unión iporãva, oî compuesto (por ejemplo, 7, 9, 10 ha 14) oguerekóva puntuación de atraque yvateve pe ligando co-cristalizado-gui, ohechaukáva ikatuha oguereko interacción imbaretevéva umi residuo sitio activo PBP2a rehegua ndive. Ha katu umi compuesto bioactivovéva 6 ha 13b ohechauka puntuación de atraque imbovymimi (-5,98 ha -5,63, respectivamente) oñembojojávo ambue ligando rehe. Kóva ohechauka jepémo ikatu ojeporu umi puntuación atraque rehegua ojepredici hagua afinidad de unión, ambue mba e (techapyrã, estabilidad ligando ha interacción molecular ambiente biológico-pe) oguereko avei peteĩ rol clave ojedetermina haguã actividad antibacteriana. Ojekuaa porã, umi valor RMSD opavave compuesto sintetizado oime 2 Å guýpe, omoañetéva umi pose de acoplamiento orekóva estructuralmente consistente conformación de unión ligando co-cristalizado, oipytyvõva potencial orekóva inhibidor PBP2a ipoderoso ramo.
Jepémo umi puntuación acoplamiento ha valor RMS ome’ẽ predicción valiosa, pe correlación ko’ã resultado acoplamiento ha actividad antimicrobiana apytépe ndaha’éi jepi hesakãva primera vista-pe. Jepémo oñepytyvõ mbarete PBP2a ñemboyke ha’eha peteĩ mba’e iñimportantevéva oinfluíva actividad antimicrobiana rehe, heta joavy ohechauka ambue propiedad biológica oguerekoha avei peteĩ tembiapo iñimportánteva. Umi compuesto 6 ha 13b ohechauka actividad antimicrobiana ijyvatevéva, mokõive zona de inhibición diámetro 4 cm ha imbovyvéva valor MIC (9,7 μg/100 μL) ha MBC (78,125 μg/100 μL), jepénte oreko puntuación de atraque imbovyvéva oñembojojávo compuesto 7, 9, 10 ha 14. Péva ohechauka jepénte PBP2a inhibición oipytyvõ actividad antimicrobiana, umi factor ha'eháicha solubilidad, biodisponibilidad ha dinámica interacción ambiente bacteriano-pe avei oinflui actividad general. Figura 11 ohechauka umi pose de atraque orekóva, ohechaukáva mokõive compuesto, jepénte oreko puntuación de unión relativamente baja, ikatu gueteri ointeractua residuo clave PBP2a ndive, potencialmente oestabiliza complejo inhibición. Kóva omomba’eguasu pe atraque molecular ome’ẽramo jepe jesareko iñimportánteva PBP2a ñemboyke rehegua, ojehechava’erã ambue mba’e biológico oñentende porã haguã umi efecto antimicrobiano mundo real-pegua ko’ã compuesto rehegua.
Oipurúvo estructura cristalina PBP2a (PDB ID: 4CJN), ojejapo mapa interacción 2D ha 3D umi compuesto activovéva 6 ha 13b atracado proteína 2a ojoajúva penicilina rehe (PBP2a) Estafilococo aureo resistente meticilina-pe (MRSA). Ko'ã mapa ombojoja umi patrón interacción ko'ã compuesto ligando quinazolinona co-cristalizado re-atracado (CCL), omomba'eguasúva interacción clave ha'eháicha enlace hidrógeno, π-apilamiento ha interacción iónica.
Ojehechakuaa peteî patrón ojoajúva compuesto 7 rehe, ohechaukáva puntuación de atraque relativamente yvate (-6,32) ha diámetro zona de inhibición ojoajúva (3,9 cm) compuesto 10. Ha katu, MIC (39,08 μg/100 μL) ha MBC (39,06 μg/100 μL) tuicha ojupi, ohechaukáva oikotevêha concentración yvateve ohechauka haguã efecto antibacteriano. Kóva ohechauka jepémo compuesto 7 ohechauka afinidad de unión mbarete umi estudio de atraque-pe, umi factor ha'eháicha biodisponibilidad, absorción celular térã ambue propiedad físicoquímica ikatu omombyte eficacia biológica. Jepémo compuesto 7 ohechauka propiedad bactericida, sa ive osẽ porã ombotovévo bacteria okakuaa oñembojojávo compuesto 6 ha 13b rehe.
Compuesto 10 ohechauka diferencia tuichavéva orekóva puntaje de atraque ijyvatevéva (-6,40), ohechaukáva afinidad de unión mbarete PBP2a rehe. Ha katu, zona de inhibición diámetro (3,9 cm) oñembojoja compuesto 7 rehe, ha MBC (312 μg/100 μL) tuicha ojupi compuesto 6, 7 ha 13b-gui, ohechaukáva actividad bactericida ikangyveha. Péva ohechauka jepénte oî porã predicción atraque, compuesto 10 sa'ive efectivo ojukávo MRSA ambue factor limitante ha'eháicha solubilidad, estabilidad térã permeabilidad vai membrana bacteriana. Ko'ã resultado oipytyvõ entendimiento inhibición PBP2a orekóva peteî rol clave actividad antibacteriana, nomyesakãi plenamente diferencia actividad biológica ojehecháva umi compuesto oñeha'ãva apytépe. Ko’ã joavy ohechauka oñeikotevẽha ambue análisis experimental ha evaluación biológica ipypukúva oñemyesakã porã haguã umi mecanismo antibacteriano oikeva’ekue.
Umi resultado acoplamiento molecular cuadro 4 ha Archivo de Datos Suplementarios omomba'e guasu relación compleja orekóva umi puntuación atraque ha actividad antimicrobiana. Jepémo umi compuesto 6 ha 13b oguereko puntuación de atraque imbovyvéva umi compuesto 7, 9, 10 ha 14-gui, ohechauka actividad antimicrobiana ijyvatevéva. Umi mapa interacción rehegua (ojehechaukáva ta anga 11-pe) ohechauka jepémo oguereko puntuación de unión imbovyvéva, ojapo gueteri enlace hidrógeno tuicha mba e ha interacción π-apilamiento rehegua umi residuo clave PBP2a rehegua ndive ikatúva oestabiliza complejo enzima-inhibidor de manera biológicamente beneficiosa. Jepémo umi puntuación de atraque relativamente imbovy 6 ha 13b, actividad antimicrobiana oñembotuicháva ohechauka ambue propiedad ha'eháicha solubilidad, estabilidad ha absorción celular ojehechava'erã ojoajúvo umi dato atraque oevalua jave potencial inhibidor. Péva omomba'e guasu importancia orekóva ombojoajúvo estudio de atraque análisis antimicrobiano experimental ndive oevalua haguã hekoitépe potencial terapéutico compuesto pyahu.
Ko'ã resultado omomba'e guasu atraque molecular ha'éramo jepe peteî tembiporu ipoderoso ojepredici haguã afinidad de unión ha ojehechakuaa haguã mecanismo potencial inhibición, ndojejeroviaiva'erã ha'eño ojekuaa haguã eficacia antimicrobiana. Umi dato molecular ohechauka inhibición PBP2a ha'eha peteî factor clave oinfluíva actividad antimicrobiana, pero umi cambio actividad biológica ohechauka ambue propiedad físicoquímica ha farmacocinética oñeoptimizava'erã omomba'eguasu haguã eficacia terapéutica. Umi estudio oúvape oñecentrava'erã optimización estructura química compuesto 7 ha 10 omohenda porãve haguã biodisponibilidad ha absorción celular, oaseguráva interacción atraque mbarete oñembohasáva actividad antimicrobiana añeteguávape. Ojejapove estudio, oikehápe bioensayo adicional ha análisis relación estructura-actividad (SAR), tuicha mba’éta ñantende porãve haguã mba’éichapa ko’ã compuesto omba’apo inhibidor PBP2a ramo ha ñamoheñói haguã agente antimicrobiano iporãvéva.
Umi compuesto oñesintetizava cloruro 3-(antraceno-9-il)-2-cianoacriloil 4-gui ohechauka opaichagua grado actividad antimicrobiana, heta compuesto ohechauka tuicha inhibición Estafilococo aureo resistente meticilina-pe (MRSA). Análisis relación estructura-actividad (SAR) ohechauka umi rasgo estructural clave oñemopyendáva eficacia antimicrobiana ko'ã compuesto.
Oĩha mokõive acrilonitrilo ha antraceno aty ojehechauka tuicha mba’eha oñembotuichave haguã actividad antimicrobiana. Pe grupo nitrilo reactivo-itereíva acrilonitrilo-pe oñeikotevẽ oñembohape hagua interacción proteína bacteriana ndive, upéicha oipytyvõ umi propiedad antimicrobiana compuesto rehegua. Umi compuesto oguerekóva acrilonitrilo ha antraceno ohechauka jepivegua imbaretevéva efecto antimicrobiano. Pe aromaticidad grupo antraceno rehegua oestabilizave ko'ã compuesto, potencialmente omombaretéva actividad biológica orekóva.
Oñemoingévo anillo heterocíclico tuicha omoporãve eficacia antibacteriana heta derivado rehegua. En particular, derivado benzotiazol 13b ha derivado acrilhidrazida 6 ohechauka actividad antibacteriana ijyvatevéva orekóva zona de inhibición 4 cm rupi. Ko'ã derivado heterocíclico ohechauka efecto biológico tuichavéva, ohechaukáva estructura heterocíclica oreko peteî rol clave umi efecto antibacteriano-pe. Upéicha avei, pirimidinetión compuesto 9-pe, tiopirazol compuesto 10-pe ha anillo tetrazina compuesto 11-pe oipytyvõ umi propiedad antibacteriana umi compuesto-pe, ohechaukavéva importancia orekóva modificación heterocíclica.
Umi compuesto oñesintetizava apytégui, 6 ha 13b ojedestaca hembiapo antibacteriano iporãitereíva rehe. Pe concentración inhibidora mínima (MIC) compuesto 6 rehegua ha e 9,7 μg/100 μL, ha pe concentración bactericida mínima (MBC) ha e 78,125 μg/100 μL, ohechaukáva ikatuha iporãiterei omopotĩ haguã Estafilococo aureo resistente meticilina-pe (MRSA). Upéicha avei, compuesto 13b oreko zona de inhibición 4 cm ha valores MIC ha MBC ijyvatéva, omoañetéva actividad antibacteriana ipoderosa. Ko'ã resultado omomba'e guasu umi rol clave orekóva umi grupo funcional acrilohidrazida ha benzotiazol odeterminávo bioeficacia ko'ã compuesto.
Ojoavy, umi compuesto 7, 10 ha 14 ohechauka actividad antibacteriana moderada orekóva zona de inhibición ohóva 3,65 ha 3,9 cm. Ko'ã compuesto oikotevê concentración yvateve ojuka haguã completamente umi bacteria, ojehechaháicha valores MIC ha MBC relativamente yvate. Jepémo ko ã compuesto sa ive omba apo umi compuesto 6 ha 13b-gui, ohechauka gueteri tuicha potencial antibacteriano, upéva ohechauka oñembohasávo umi fracción acrilonitrilo ha antraceno anillo heterocíclico-pe oipytyvõha efecto antibacteriano orekóvape.
Umi compuesto oguereko iñambuéva modo de acción, oî ohechaukáva propiedad bactericida ha ambue katu ohechaukáva efecto bacteriostático. Umi compuesto 7, 11, 13a ha 15 ha e bactericida ha oikotevẽ concentración michĩvéva ojukapaite hagua bacteria. Ojoavy, umi compuesto 6, 13b ha 14 ha e bacteriostático ha ikatu ombotove bacteria okakuaa concentración michĩvévape, ha katu oikotevẽ concentración yvateve ojukapaite haguã bacteria.
En general, análisis relación estructura-actividad ohechauka importancia orekóva oike haguã fracción acrilonitrilo ha antraceno ha estructura heterocíclica ojehupyty haguã actividad antibacteriana tuicha mba'éva. Ko'ã resultado ohechauka optimización ko'ã componente estructural ha exploración ambue modificación omohenda porã haguã solubilidad ha permeabilidad membrana ikatúva ogueru desarrollo fármaco anti-MRSA efectivo-véva.
Opaite reactivo ha disolvente oñembohyru ha ojejoso ojeporúvo procedimiento estándar (El Gomhouria, Egipto). Ojekuaa umi punto de fusión ojeporúvo aparato electrónico punto de fusión GallenKamp ha oñemombe'u corrección ÿme. Ojeregistra espectro infrarrojo (IR) (cm−1) Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad Ain Shams-pe ojeporúvo pellets bromuro de potasio (KBr) espectrómetro Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE.UU.)-pe.
Ojehupyty espectro RMN 1H 300 MHz-pe ojeporúvo espectrómetro RMN GEMINI (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, EE.UU.) ha espectrómetro RMN BRUKER 300 MHz (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Ojeporu tetrametilsilano (TMS) estándar interno ramo sulfóxido de dimetil deuterado (DMSO-d3) ndive. Ojejapo medición RMN Facultad de Ciencias, Universidad de El Cairo, Giza, Egipto-pe. Ojejapo análisis elemental (CHN) ojeporúvo Analizador Elemental Perkin-Elmer 2400 ha umi resultado ojehupytýva oime de acuerdo porã umi valor calculado ndive.
Oñembohyku petet mezcla ácido 3 (5 mmol) ha cloruro de tionilo (5 ml) petet baño de agua-pe 65 °C-pe 4 h aja. Ojepe a cloruro de tionilo hembýva destilación rupive presión reducidape. Oñembyaty pe sólido pytã osêva ha ojeporu oñembopotyve ÿre. Punto de fusión: 200-202 °C, rendimiento: 88,5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O) rehegua. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,26 (s, 1H, CH=), 7,27-8,57 (m, 9H, heteroaromatización). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82-130,53 (CH antraceno), 155,34, 114,93 (CH=C–C=O), 162,22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291,73111. Ñe’ẽpoty ha ñe’ẽpoty ñemohenda. Analista. Ojekalkula C18H10ClNO (291,73) rehegua: C, 74,11; H, 3,46 ha 3,46; N, 4,80 rehegua. Ojejuhu: C, 74,41; H, 3,34 ha 3,34; N, 4,66% rehegua.
0°C-pe, ojejoso 4 (2 mmol, 0,7 g) dioxano anhidro (20 ml)-pe ha oñembojehe a gota a gota hidrato hidrazina (2 mmol, 0,16 ml, 80%) ha oñembopupu 1 h aja. Pe sólido precipitado oñembyaty filtración rupive ha oñecristaliza jey etanolgui oñeme e hagua compuesto 6.
Umi cristal verde, punto de fusión 190-192°C, rendimiento 69,36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1 rehegua. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,3 (br s, H, NH, intercambiable), 7,69-8,51 (m, 18H, heteroaromático), 9,16 (s, 1H, CH =), 8,54 (s, 1H, CH =); Valor calculado C33H21N3O-pe guarã (475,53): C, 83,35; H, 4,45 ha 4,45; N, 8,84 rehegua. Ojejuhu: C, 84,01; H, 4,38 ha 4,38; N, 8,05% rehegua.
Ojejoso 4 (2 mmol, 0,7 g) 20 ml solución dioxano anhidro-pe (oguerekóva mbovymi gota trietilamina), oñembojehe a fenilhidrazina/2-aminopiridina (2 mmol) ha oñembopupu temperatura ambiente-pe 1 ha 2 h, petettet. Oñembohyru pe mezcla de reacción hielo téra ype ha oñeacidifica ácido clorhídrico diluido reheve. Ojefiltra pe sólido ojeseparáva ha ojecristaliza jey etanolgui ojehupyty hagua 7 ha ojecristaliza jey bencenogui ojehupyty hagua 8.
Umi cristal verde, punto de fusión 160-162°C, rendimiento 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10,88 (s, 1H, NH, intercambiable), 9,15 (s, 1H, CH=), 8,81 (s, 1H, CH=), 6,78-8,58 (m, 23H, heteroaromático); Ojekalkula va ekue C42H26N4O2 (618,68) rehegua: C, 81,54; H, 4,24 ha 4,24; N, 9,06 rehegua. Ojejuhu: C, 81,96; H, 3,91 ha 3,91; N, 8,91% rehegua.
4 (2 mmol, 0,7 g) ojejoso 20 ml solución dioxano anhidro-pe (oguerekóva mbovymi gota trietilamina), oñembojehe a 2-aminopiridina (2 mmol, 0,25 g) ha oñembopupu pe mezcla temperatura ambiente-pe 2 h aja. Pe mezcla de reacción oñembohyru y hielo-pe ha oñeacidifica ácido clorhídrico diluido reheve. Ojefiltra pe precipitado oñeformava ekue ha oñecristaliza jey bencenogui, oñeme e cristales verdes 8 orekóva punto de fusión 146-148 °C ha rendimiento 82,5%; espectro infrarrojo (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,78 (s, H, NH, intercambiable), 9,14 (s, 1H, CH=), 7,36-8,55 (m, 13H, heteroaromatización); Ojekalkula C23H15N3O-pe guarã (348,38): C, 79,07; H, 4,33 ha 4,33; N, 12,03 rehegua. Ojejuhu: C, 78,93; H, 3,97 ha 3,97; N, 12,36% rehegua.
Ojejoso compuesto 4 (2 mmol, 0,7 g) 20 ml dioxano seco-pe (oguerekóva mbovymi gota trietilamina ha 2 mmol tiourea/semicarbazida) ha oñembohyku reflujo-pe 2 h aja. Pe disolvente oñembohyku vacíope. Pe residuo oñecristaliza jey dioxanogui oñeme e hagua petet mezcla.